摘要：脑死亡，通常也被称为神经学标准的死亡，几十年来一直被认为是判定死亡的法律定义。它的决定涉及许多考量因素和微妙之处。在这篇综述中，我们讨论了脑死亡的哲学、历史、它的临床诊断和特殊考虑。我们讨论了脑死亡检查的主要临床组成部分：昏迷评估、颅神经、运动试验和呼吸暂停试验。同时，我们还讨论了常见辅助检查方式的优缺点。特别讨论了ECMO、目标温度管理、以及在儿科人群中脑死亡的判定。最后，我们讨论了该领域存在的争议和未来的发展方向。

　　关键词：脑死亡、神经学标准死亡、脑干死亡、ECMO、目标温度管理、儿科

　　脑死亡史

　　在20世纪50年代之前，死亡的概念都是围绕着心肺功能的停止。自然地，大脑功能的停止发生在呼吸和循环丧失之后，当实际上大脑活动的丧失被认为是死亡的一个关键组成部分。

　　在之后的几年里，随着包括心肺复苏(CPR)和正压通气(PPV)在内的先进生命支持措施的发展，使这种相互依赖和传统的死亡定义受到了质疑。1959年，Mollaret和Goulon首次将脑死亡/神经系统标准死亡(BD/DNC)的概念理论化为“le coma dépassé”，他们阐述了一名无脑干反射或脑电图(EEG)活动的呼吸暂停、昏迷患者。神经学家开始假设神经功能与心肺功能同等重要或更重要，并开始从神经学角度界定死亡(独立于其他重要器官功能)。1968年，一群哈佛大学教员提出了第一个临床死亡定义--哈佛脑死亡标准，该标准由临床和脑电图标准组成。1980年，《死亡统一判定法》为美国的神经系统死亡判定奠定了法律基础，1995年(2010年修订)的美国神经病学学会(AAN)关于BD/DNC判定的指南中提出了成人指南。1987年，美国儿科学会儿童脑死亡工作组发布了儿科人群指南(该指南于2011年更新)。

　　脑死亡是什么意思?

　　首先，“脑死亡”一词的真正含义是什么?这也许可以通过探索这一思想的演变和争议来更好地理解。事实上，该领域仍存在的主要争论之一涉及到脑死亡的术语，有时也被称为“全脑死亡”或“脑干死亡”。为了促进非专业人士、科学家和法律权威的广泛理解，大多数专家主张使用术语BD/DNC。

　　用神经学标准来诊断脑死亡的支持者认为，身体不仅仅是各部分之和，死亡等于失去了整个人。例如，大多数人不会认为失去肾脏、手臂或腿会导致死亡，但会认为存在一种更高的人格或意识概念，大脑是其主要架构师。此外，虽然人体许多器官系统的功能可以人工支持，但大脑是控制包括心肺支持在内的重要身体功能的主要控制系统;当大脑停止工作时，这些重要的身体功能最终也会停止。在临床实践中，BD/DNC的诊断对器官移植(尤其是心脏移植)至关重要，因为在美国，脑死亡供体是唯一被接受的心脏移植来源。然而，重要的是，BD/DNC的判定是一项重要且独立的医学诊断，应独立于是否需要器官移植。

　　BD/DNC历史概念的批评者提出了许多观点，声称脑死亡是一种法律构造，其唯一目的是允许器官捐赠，或者一些被宣布脑死亡的人可以继续以与死亡不一致的方式成长和发挥功能。一些人还认为，如果有证据表明大脑持续存在神经功能，例如大脑的小区域似乎没有受损或者在毁灭性的脑损伤后神经内分泌功能持续存在时，不能宣布脑死亡。

　　神经学标准对死亡的定义

　　BD/DNC的三个概念中有两个是该术语的主流概念。第一个也是最被广泛接受的理论是“全脑”理论。该理论认为，脑死亡等同于对大脑所有主要结构的灾难性损伤(包括大脑半球、间脑、脑干和小脑)。因此，在最终宣布BD/DNC之前，应该确认全脑的完全和永久性损伤。这一概念是最初的哈佛脑死亡标准的基础，是由美国和大多数存在官方脑死亡协议的国家正式倡导的。世界脑死亡项目是一个由主要研究人员和国际专业协会组成的团体，旨在就BD/DNC的确定制定统一的国际建议和全球一致性。值得注意的是，这种构想传统上并不要求神经内分泌功能的丧失。

　　第二个概念指的是“脑干死亡”，这是英国和其他一些国家所接受的概念;该概念主张脑干的破坏就等同于人的死亡，因为脑干部分包含意识中心以及重要的循环、呼吸中枢。基于这一思路，从逻辑上讲，在严重原发性幕下脑损伤的情况下，大脑其他区域的损伤与BD/DNC的诊断无关。

　　第三个但不那么传统的脑死亡概念是“高级大脑”构想，该构想假定只有破坏高级大脑，包括皮质和双侧半球，才有必要诊断BD/DNC，因为这些区域对认知至关重要。然而，仅丧失高级脑功能的患者仍能维持呼吸能力，这与传统的BD/DNC测定标准不一致，后者依赖于将呼吸暂停作为临床BD/DNC评估的一个重要组成部分。

　　临床上，“全脑”和“脑干”死亡之间的区别似乎无关紧要，这意味着在任何机制造成的大多数毁灭性脑损伤中，脑干的不可逆损伤主要是在幕上损伤后通过向下疝发生的。因此，在大多数情况下，整个大脑都可能受到损伤。此外，BD/DNC的传统测定仍将依赖于确定损伤原因、排除混杂情况和可逆原因、存在昏迷、脑干反射丧失和呼吸暂停。主要幕下病变，)如基底动脉梗死、原发性脑干出血或脑干脑炎)在所有脑死亡评估中仅占少数，在最近的一项研究中估计为<2%。然而，在这些情况下，大脑半球功能可能相对保留，尽管传统的意识通路可能在一定程度上被破坏，但一些上升束可能仍保持完整，理论上可能存在隐蔽的意识。在这些病例中，关于意识潜能或有意义的高级功能的结论性陈述应该被保留，因为这在原发性幕下病变中还没有得到很好的研究。

　　关于在宣布BD/DNC之前建立毁灭性脑损伤的神经成像的重要性，参见图1中的成像示例。这位患者在心脏骤停后到急诊科就诊，病因很可能是急性冠脉缺血综合征。在自主循环持续恢复之前，进行高级心脏生命支持(ACLS)30min以上。最初的神经系统检查显示病人神志昏迷、瞳孔固定散大、脑干反射全部消失。未给予镇静药物。最初的CT检查影像与弥漫性缺氧脑损伤影像一致，但无脑疝形成。约36小时后，患者的症状无临床改善，要求再做一次CT。这一次，CT检查提示弥漫性脑水肿的实质性进展伴双侧钩回疝。此时认为神经影像学可以满意地解释患者的临床状态，最终宣布BD/DNC。

　　BD/DNC判定中的临床检查

　　BD/DNC的临床诊断是详细的，甚至对有经验的ICU和神经科医生来说也是令人望而生畏的。正确的诊断是至关重要的，而最低限度的临床标准和检查包括许多步骤。然而，通过适当的培训和准备(包括使用核对表)，可以正确诊断BD/DNC。有关有用的检查表，请参阅2010年美国神经病学学会关于确定成人BD/DNC的最新报告或世界脑死亡项目最近发布的详细检查表(附录15)。

　　先决条件和混杂因素

　　确保脑损伤的病因、病史、检查和神经影像学与不可逆的全脑灾难性损伤一致是至关重要的。这包括排除可能导致BD/DNC错觉的混淆变量，而事实并非如此。潜在的混杂因素非常多，可以通过将它们归入临床疾病状态(脱髓鞘多神经病、肉毒杆菌毒素中毒)、血流动力学和体温、代谢紊乱、毒性、镇静效应和其他药物效应来考虑。对潜在混杂因素的广泛阐述超出了本综述的范围，已在其他地方进行了阐述。

　　应该注意的是，药物，即使是那些传统上可能不被认为是镇静的药物，也可能导致昏迷状态或脑干反射障碍，特别是在其他系统性损伤的情况下。应熟知每种相关药物的半衰期，建议等体内药物完全代谢清除后再进行临床脑死亡评估。还应注意的是，肝损伤、肾损伤、年龄、肥胖或低温可能会使药物清除延迟数小时或更长时间。对于某些药物，可以很容易地采集到可测定的血液浓度，但对于其他药物则不然。不幸的是，需要满足的血压和温度参数在世界范围内还没有标准化，但对成年人的保守建议是，在进行临床试验之前，收缩压>100 mmHg、温度>36°C，这与当前的美国神经病学学会指南一致。这些标准可以通过使用诸如血管加压药支持或加温装置等来满足。

　　建立持久的、不可逆转的标准

　　一旦建立了上述标准，就必须证明脑损伤是不可逆转的，这意味着随着时间的推移，脑功能的丧失是完全且持续的。应利用观察期，对于该观察期，各司法管辖区之间没有很好地确定标准时间。然而，对于心脏骤停后的复苏，无论是否有TTM，建议至少有24小时的等待期，因为脑干功能的恢复可能会延迟。一般来说，如果对这种情况的不可逆性有任何不确定性，建议进一步观察以排除任何怀疑。

　　临床试验：脑干反射

　　在确定对最大刺激完全无反应的昏迷状态后，BD/DNC的试验包括脑干反射丧失的评估，如下：瞳孔对光反射消失以及角膜反射、头眼反射、前庭眼反射、呕吐反射和咳嗽反射丧失，对有害刺激缺乏面部反应，对四肢有害刺激缺乏大脑介导运动。执行这些临床试验需要注意适当的技术和经验。关于各项试验性能的注意事项可以在下面找到。一般建议，如果存在妨碍脑干反射测试的情况，例如严重的面部创伤或肿胀，则需要进行辅助检查。唯一的例外是头眼反射测试(OCR)，如果存在颈椎完整性的问题，比如在创伤或可能存在韧带不稳定的情况下，可能会忽略OCR;然而，除非有禁忌症，否则必须进行前庭眼反射(OVR)或“冷热”试验。

　　判定试验：瞳孔光反射

　　传统上，瞳孔光线反射可以通过手电筒和肉眼评估。强烈推荐使用放大镜或定量瞳孔测量法。定量瞳孔测量法提供关于瞳孔大小和收缩速度的定量、标准化信息，比主观测量方法更可靠。并已显示出在心脏骤停后昏迷患者和接受VA-ECMO的患者中作为一种预测工具的有效性，尽管它尚未被验证用于脑死亡，不应单独使用。典型的瞳孔应该是中等大小且处于中间位置，尽管与BD/ DNC相一致的确切瞳孔直径尚不清楚，较小的瞳孔也可能是一致的，这取决于神经损伤最严重的部位。然而，非常小的瞳孔(< 2mm)应提醒医生注意可能的混杂因素，如阿片中毒或孤立性脑干损伤。

　　判定试验：角膜反射

　　要进行明确的角膜反射测试，应通过使用棉签(如Q尖)接触虹膜外缘，施加足够的压力压住眼球。尝试使用睫毛刺激或一滴无菌生理盐水作为筛查工具可能是有用的，但不能确定或足够孤立地排除反射的存在。注意不要损伤角膜。在无反射的情况下，看不到眼睑运动。

　　判定试验：头眼反射(OCR)

　　头部向两侧水平移动。在无反射时，眼睛相对于头部没有运动。如果需要，还可以垂直测试OCR。如果不排除脊髓损伤或颈椎不稳，则不应进行该试验。

　　注意事项：前庭眼反射(OVR)

　　将头部抬高至30度，并确保通往完整鼓膜的通道畅通后，用连接导管的注射器将冰水注入耳道60秒。如果OVR消失，眼睛将不会移动。在其他脑干完好的昏迷病人中，眼睛会偏向冲洗过的耳朵，眼球震颤会向相反的方向颤动。5分钟后，待耳朵内淋巴温度重新平衡后，测试对侧耳朵。如果有严重的颅底创伤，应避免进行OVR测试，因为它可能会影响反射反应，或可能对耳道或鼓膜造成物理破坏。严重眶外伤可能影响眼球的自由活动范围，并可能妨碍OVR或角膜反射试验的成功，因此需要辅助检查。

　　判定试验：呕吐和咳嗽反射

　　使用吸痰管或压舌板刺激两侧咽后壁。测试咳嗽反射时，用深部吸痰管刺激隆突附近的气管，该导管通常与气管插管装置相连。对两种试验均无反应与BD/DNC一致。值得注意的是，膈神经负责咳嗽反射的部分传出肢体，因此，如果担心高位颈椎损伤，这可能会消除这种反射，应该进行辅助检查

　　判定试验：运动神经元测试

　　对以下部位施加深压：颞下颌关节水平的髁突、眶上切迹、胸骨切迹，以及近端和远端的所有四肢。这些措施不应引起任何不被认为是脊椎介导的运动。区分脊髓和大脑介导的运动通常是具有挑战性的，需要有经验的医生进行测试。若结果仍不清楚，则需要进行辅助检查。对所有脊髓介导的运动的深入回顾超出了本文的讨论范围，但可以在其他文献中找到。高产的例子包括三屈、去脑样(伸展)运动、Babinski征和肌束震颤。由于严重的神经肌肉疾病或面部创伤的存在可能会掩盖运动反应，所以存在上述情况时需进行辅助检查。

　　判定试验：呼吸暂停

　　呼吸暂停试验的目的是积聚二氧化碳以最大限度地刺激延髓呼吸中枢，最终由脑脊液(CSF)的酸性pH触发。在检测之前，必须满足包括确保无明显的自主呼吸、血压正常值(收缩压≥100mmhg或成人平均动脉压≥60)、体温正常(温度≥36°C)、无缺氧和酸碱正常等在内的条件。在严重脑损伤的患者中，满足先决条件可能是具有挑战性的，一项研究发现，这些条件使高达7%的患者无法进行呼吸暂停试验。

　　在进行呼吸暂停试验之前，确保患者的呼吸频率没有超过设定的呼吸机频率。医生应意识到，呼吸机可能会因非呼吸运动或呼吸机因素(如气管导管冷凝或气管导管漏气)而自动触发。应根据每个患者的病情考虑是否需要补液、使用血管升压药和加热装置等。同时，建议留置动脉导管，以确保动脉血气和连续血压测量容易获得。

　　标准的流程包括断开呼吸机的连接，同时监测自主呼吸的迹象。在试验过程中，应暴露患者的胸部和腹部以评估任何呼吸活动。在试验之前，应调整呼吸机设置，使PaCO2波动在35至45mmHg或4.7~6.0kPa(正常或轻症碳酸血症)之间。然后，纯氧吸氧10-15min以达到PaO2>200mmHg。呼吸暂停试验期间，通过气管插管将导管插入隆突水平，4-6L/min的速度输送氧气以在呼吸暂停试验期间有足够的氧合，这一过程在整个试验过程中持续进行。应注意确保导管直径小于气管插管内腔的70%，以免无意中造成气压伤。如果没有自主呼吸，则在8~10min后测量ABG，如果PaCO2上升到≥60mmHg，则认为呼吸暂停试验为阳性。对于COPD等慢性二氧化碳滞留的患者应谨慎，二氧化碳目标可能需要根据基线水平进行调整;在这种情况下，目标PaCO2应比已知升高的基准值至少高出20mmHg(以及≥60mmHg)。如果没有达到CO2目标，试验可以再继续5分钟，也可以重复更长时间。如果由于心脏或肺不稳定而根本不能尝试呼吸暂停试验，或者由于试验过程中的不稳定而终止，则应进行辅助检查。

　　由于呼吸暂停试验具有血流动力学或肺损害的固有风险，因此通常将其作为最后的临床试验进行。潜在的并发症包括低血压、低氧血症、心律失常、气压伤或心脏骤停。因此，应该有经验的医生在床边监测病情变化，同时有适当的药物治疗潜在的并发症。估计因并发症而终止的呼吸暂停试验有1.6%至4.8%的病例。

　　检查次数

　　检查次数、评估者以及评估时间间隔因国家和地区的不同而不同，但典型的BD/DNC试验涉及1~3次检查。在美国，目前只需要对成人进行一次检查。在一些国家，BD/DNC必须由两名医生同时进行检查，而在另一些国家，需要由两名不同的医生分别进行检查。如果需要进行两项检查，我们建议不要等待一段时间，并建议对成人只进行一次呼吸暂停试验。